与以往的“生化危机”系列最大的不同在于，《生化危机4》PC-DVD版的视点锁定在主角背后，老玩家们可要花些时间熟悉视角，再加上游戏中常会被大量敌人围攻，因此，熟悉操控成为生存的必要关键，《生化危机4》PC-DVD版主角拥有相当灵活的身手，玩家一开始扮演Leon，为了拯救总统女儿阿什莉，面对数百位数千的狂暴村民时，不仅可以施展出前进、冲刺、180度回转、翻滚、脚踢、跳跃等各式各样动作，还可以先用手枪攻击敌人脚部降低敌人移动力，再以脚踢补攻击敌人，游戏支持各式4轴、双类比摇杆、12钮形式之USB手柄，玩家可运用手把自由施展出各种攻击。
同时，使用不同的武器以因应不同场合，这也是玩家重要的生存要道，遇到大量逼近敌人记得使用散弹枪扫射，收集到使用加农炮子弹的武器时，别忘记要保留此强力武器以对付头目级的敌人。不过《生化危机4》PC-DVD版中的狂暴村民，比以往僵尸群更恐怖，不仅具备思考能力，会使用镰刀、长柄叉等利器攻击玩家，还会运用陷阱，引诱玩家落入圈套后毫不留情地欲置主角于死地，更增添游戏的恐怖感。
《生化危机4》PC-DVD版耐玩度更是百分百，游戏破关后，还会出现新模式包括爱达模式与佣兵模式，玩家将可以重新扮演爱达来进行游戏，还有新服装可以穿，玩家将可以体验到和莱昂截然不同的感受！佣兵模式，则让主角与无数村民对战，达成最高评价，才能取得终极武器。
《生化危机4》将采用完全3D化的方式呈现，场景的范围也扩大许多，并以16:9的宽萤幕模式显示，不但视野更加广阔、行动更为灵活，游戏的进行也更加连贯，不再出现以往系列作传统的开关门读取画面。在系统方面，因应全3D化的变革，玩家角色的行动也更加的自由，并加入了新的行动按钮(Action Button)，除了原本以刀枪的攻击之外，还可以搭配包括跳跃、翻墙、掀梯、破窗、脚踢...等各种因应状况而生的行动，例如可以手枪射击敌人脚部，让敌人跪倒，再以脚踢的方式打败敌人，或者像是动作电影一般，施展翻墙破窗等矫健帅气的身手。
